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EVARISTO, Miguel do Rosário (2010) Biological activity of well
defined hydantoin derivatives on efflux pump systems of bactéria and
cancer cells, Dissertação de Mestrado em Ciências Biomédicas, IHMT,
lisboa
Resumo:
A multi-resistência a antibióticos e medicamentos usados em
quimioterapia é um dos grandes problemas com os quais as instituições de saúde
se debatem hoje em dia. A acção provocada por bombas de efluxo é uma das suas
causas. Estas bombas têm uma importância fundamental, uma vez que, ao
expelirem todo o tipo de tóxicos para o exterior das células, também expelem
medicamentos, fazendo com que estes não tenham o efeito desejado dentro delas.
As bombas de efluxo são transportadores que se encontram nas membranas de
todo o tipo de células. Existem dois grandes tipos de bombas de efluxo: as primárias
e as secundárias. As primeiras conferem multi-resistência principalmente em células
eucariotas, como as células do cancro em humanos, tendo como função a mediação
da repulsa de substâncias tóxicas por intermédio da hidrólise de ATP. A primeira a
ser descoberta e mais estudada destas bombas foi a ABCB1 que é o gene que
codifica a glicoproteína-P (P de permeabilidade). Enquanto as secundárias, que são
a maior fonte de multi-resistência em bactérias, promovem a extrusão de
substâncias tóxicas através da força motriz de protões. Neste tipo de bombas são
conhecidas quatro famílias principais, das quais uma das mais importantes é a
superfamília RND, uma vez que inclui a bomba AcrAB-TolC, que é muito importante
no metabolismo xenobiótico de bactérias Gramnegativas, nomeadamente a
E.coli
.
Com o objectivo de reverter a multi-resistência, tanto em células eucariotas como
procariotas, têm-se desenvolvido estratégias de combate que envolvem a
descoberta de substâncias que inibam as bombas de efluxo. Assim sendo, ao longo
dos tempos têm sido descobertas variadas substâncias que cumprem este
objectivo. É o caso, por exemplo, dos derivados de fluoroquinolonas usados como
inibidores de bombas de efluxo em bactérias ou do Tamoxifen, utilizado na terapia
de pacientes com cancro da mama.
Um dos grupos de substâncias estudados para o desenvolvimento de possíveis
compostos que actuem como reversores de multi-resistência são os compostos
derivados de hidantoínas. Estes, são conhecidos por possuírem uma grande
variedade de propriedades bioquímicas e farmacológicas, sendo portanto usados
para tratarem algumas doenças em humanos, como a epilepsia. Nestes, estão
englobados compostos com actividade anti-convulsão que constitui a sua grande
mais-valia e, dependente da substituição no anel que os constitui, uma grande
variedade de outras propriedades
farmacológicas como a anti-fungica, a anti-arritmica, a anti-viral, a anti-diabética ou
por exemplo a antagonização de determinados receptores, como os da serotonina.
Apesar de pouco usados em estudos experimentais para desenvolver substâncias
anti-carcinogénicas, existem alguns estudos com este efeito.
Objectivos: O presente projecto envolve o estudo de bombas de efluxo primárias e
secundárias, em células eucariotas e procariotas, respectivamente. Em bactérias,