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Concluindo, o trabalho descrito nesta dissertação demonstra que as bombas de
efluxo desempenham um papel importante no desenvolvimento de resistência,
em particular nas micobactérias. Uma estratégia para ultrapassar a resistência
mediada por mecanismos de efluxo poderia passar pela utilização de
compostos que inibem a actividade de efluxo, restaurando a actividade de
antimicrobianos que são substratos de bombas de efluxo, uma abordagem útil
particularmente em TB em que os regimes de tratamento mais eficazes se
estão a tornar ineficazes face ao aumento da TBMR/TBXR.
RODRIGUES, Louise Pereira (2010) Early detection of the
biological and genetic determinants of resistance to artemisin
based combination therapy in malaria parasites, Dissertação de
Doutoramento no ramo de Ciências Biomédicas, especialidade de
Parasitologia. IHMT. Lisboa.
Resumo:
A utilizacao de Terapia Combinada com Artemisinina (ACT),
administracao simultanea dederivativos de Artemisinina (ART) com outros
antimalaricos quimicamente distintos,representa atualmente o ultimo recurso
eficaz contra parasitas de malaria humana resistentes a multiplos farmacos. As
vantagens da utilizacao de ACTs para o tratamento da malaria foram debatidas
em diversos estudos, baseando-se fundamentalmente na elevada eficacia e
rápida acao dos derivados de ART associadas a utilizacao de farmacos de
semi-vida longa, com o objetivo de complementar a curta semi-vida dos
derivativos de ART. No entanto, administração destes farmacos em niveis sub-
terapeuticos, entre outros factores, contribuiu para o aparecimento de parasitas
resistentes a cada componente da terapia combinada. O aparecimento de
resistencia a um dos componentes da combinacao pode contribuir para o
aparecimento de resistencia aos ACTs em populacoes parasitarias.
Adicionalmente, parasitas resistentes a cada um dos componentes dos ACTs
podem sofrer recombinacao genetica em mosquitos vectores, o que poderia
originar novas estirpes resistentes simultaneamente aos dois farmacos da
combinacao.
Com o objectivo de testar estas hipoteses e visando criar um modelo capaz de
representar a possivel evolucao de resistencia aos ACT em parasitas de
humanos, o parasita de malaria murina
Plasmodium chabaudi
foi utilizado
neste estudo. Apesar de poderem nao reflectir os mecanismos ocorrentes em
Plasmodium falciparum
com exatidao, os modelos murinos representam um
exelente recurso para obter indicios relativos a biologia do parasita,
nomeadamente, aos mecanismos de evasao a accao de farmacos. Alem disso,
podem ainda fornecer ferramentas necessarias para que a vida util de um
determinado farmaco seja avaliada e contribuir para o desenvolvimento de
politicas apropriadas para cada pais onde a doenca e endemica.
No decorrer deste trabalho, a evolucao experimental de resistencia a versao de
ACTs que consiste na combinacao de artesunato e mefloquina (ATN + MF) foi
obtida atraves de selecção por pressao de farmaco utilizando duas
abordagens: i) o clone resistente a MF, AS-15MF, foi submetido a sub-
inoculacoes consecutivas em murganhos tratados com doses crescentes de
ATN; e ii) o clone resistente a ATN, AS-ATN, foi submetido a sub-inoculacoes
consecutivas