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A n a i s d o I HM T
de novos antimaláricos bloqueadores de bombas de efluxo
transportadores ABC. Uma biblioteca de novas auronas foi
sintetizada e avaliada no IHMT para a atividade antimalári-
ca, onde se identificaram auronas com atividade na ordem
dos μM e com baixa citotoxicidade para células de mamí-
feros [99].
A abordagem de “recuperar antimaláricos clássicos” resul-
tou recentemente no desenho de compostos análogos
de acridinas com elevada atividade contra as formas
eritrocitárias de
P. falciparum
e dois dos derivados mais ati-
vos também apresentaram atividade
in vitro
contra as for-
mas hepáticas
P. berghei
superior à da PMQ (100).
A destoxificação dos grupos heme é um dos alvos mais
atraentes para o desenho de antimaláricos, vários quimio-
tipos de antimaláricos, tais como 4aminoquinolinas (por
exemplo, CQ), xantonas, acridinas e indoloquinolinas
atuam aumentando a toxicidade do heme livre através da
inibição da polimerização da hemozoína [101]. A fusão das
estruturas de indol [3,2b] quinolinas e acridonas permitiu
obter uma quindolona. Os derivados foram testados
in vi-
tro
contra as formas eritrocitárias de
P. falciparum
, tendo o
derivado mais ativo demonstrado ser 100 vezes mais ativo
contra o parasita do que contra células de hepatoma huma-
no (101). Com base nestes resultados, novas quindolonas
para atuar como ligandos da hemozoína foram sintetizadas
e testadas. O derivado mais ativo e seletivo contra
P. falcipa-
rum
mostrou um IC50 de 25 nM e foi 212 vezes mais tóxico
para o parasita do que para as células de hepatoma humano
[85]. Este constitui o primeiro relato de ligandos da hemo-
zoína com atividade antimalárica. Com base no conceito
de moléculas híbridas com um duplo modo de ação, uma
série de compostos híbridos que combinam trioxanos ou
tetraoxanos (endoperoxidos) e 8aminoquinolinas, foram
sintetizados e avaliados revelando elevada atividade antima-
lárica contra formas eritrocitárias e hepáticas do parasita
comparáveis aos homólogos com base de trioxano repre-
sentativos [102]. Além disso, bloquearam eficientemente o
desenvolvimento do ciclo esporogónico no mosquito vetor
[102]. Estes resultados indicam que os híbridos peróxido
8aminoquinolina são um ponto de partida excelente para
o desenvolvimento de um antimalárico que atue quer nas
formas sanguíneas, quer nos gametócitos impedindo a
transmissão, com elevado potencial para ser utilizado em
campanhas de eliminação da malária.
Interação vetorparasita
Outra área em que IHMT tem estado na vanguarda da
investigação é o estudo das interações do vetor com o pa-
rasita. Historicamente, o controlo de doenças transmiti-
das por vetores foi conseguido principalmente através de
controlo de vetores, em vez do controlo direto da doen-
ça nos humanos, mas só muito recentemente na história
resistência aosACTs foi identificado – na hélice 13 da proteí-
na kelch (k13).A descoberta de K13 cria uma oportunidade
de ouro para a monitorização da resistência a estes antimalá-
ricos. No IHMT um trabalho que compara as sequências de
K13 em isolados de Angola e Moçambique colhidos antes e
depois da introdução dos ACTs nos respetivos países, per-
mitiu identificar uma mutação (R471R) em K13 anterior-
mente identificada na República Democrática do Congo e
no Gabão e duas novas mutações não descritas, R575R
em Angola e V494I em Moçambique [33].AV494I situase
no a.a. adjacente aY493H associado à resistência no sudeste
asiático.
A busca de novos compostos
antimaláricos
Os antimaláricos mais importantes atualmente disponí-
veis para o tratamento da malária, o quinino e a ART (ou
seus derivados) foram originalmente isolados a partir de
extratos de plantas respetivamente
Cinchona officinalis
e
Artemisia annua
. Tendo em conta o papel crucial que os
compostos derivados de plantas têm desempenhado na
descoberta e desenvolvimento de medicamentos (não só
em malária), o isolamento de novos compostos bioativos
a partir de plantas medicinais parece ser uma abordagem
muito promissora. O IHMT tem estado na linha da fren-
te no estudo de plantas medicinais como recurso para o
controlo da malária.
Um estudo fitoquímico realizado pelo IHMT com
plantas utilizadas na medicina tradicional em STP iden-
tificou quatro plantas com potencial,
Struchium spargano-
phorum
,
Tithonia diversifolia
,
Pycnanthus angolensis
e
Morin-
da lucida
[96]. Em Moçambique e África do Sul, um vege-
tal utilizado como alimento,
Momordica balsamina
, também
tem sido amplamente utilizado na medicina tradicional,
especialmente para o tratamento da febre e malária. A ati-
vidade antimalárica de extratos e frações desta planta
foram sucessivamente avaliados até à identificação do
triacetilbalsaminol como composto mais ativo contra for-
mas eritrocitárias de
P. falciparum
(IC50 de 0.4μM em 3D7
e 0,2 μM em Dd2) e com atividade contra formas hepáticas
de
P. berghei
superior à PMQ [97].
Resultados mais promissores foram obtidos a partir de
Am-
pelozyziphus amazonicus
Ducke (Rhamnaceae), chamado lo-
calmente “cerveja do índio”, utilizado na região amazónica
para prevenir a malária. O trabalho produziu evidências só-
lidas da atividade antimalárica dos extratos contra formas
hepáticas de
P. berghei
[35]. Também com resultados pro-
missores, no IHMT foram testados análogos de xantonas,
cloro9Hxantonas, também extraídas de plantas, contra as
formas eritrocitárias de
P. falciparum
[98].
Outro produto natural, as auronas (isómeros estruturais
de flavonas) foram exploradas como base para o desenho