Table of Contents Table of Contents
Previous Page  68 / 105 Next Page
Information
Show Menu
Previous Page 68 / 105 Next Page
Page Background

68

Notas de Investigação

A combinação destas técnicas resultou assim na síntese

de uma abordagem inovadora que permitiu compilar

uma lista de várias mutações associadas à resistência a

inúmeros fármacos antimaláricos (Borges et al, 2011;

Hayton et al, 2002; Henriques et al, 2013; Hunt et al,

2010; Kinga Modrzynska et al, 2012; Martinelli et al,

2011; Martinelli et al, 2018;Tabela 2).

Em conclusão, foi con-

cebido um paradigma

que integra princípios

e métodos de análise

genética e genómica

em larga escala, que

permite detetar rapi-

damente mutações que

conferem resistência a

fármacos antimaláricos.

Esta abordagem analisa

a globalidade do geno-

ma do Plasmódio sem

necessidade de informa-

ção

a priori

, tendo sido

identificadas mutações

que conferem resistência a vários compostos, incluin-

do combinações terapêuticas. As mutações identificadas

permitem entender os mecanismos moleculares de resis-

tência e ação dos fármacos, ajudando na síntese racional

de novos compostos e podem ser usadas como marcado-

res moleculares para monitorar o aparecimento e pro-

pagação de parasitas resistentes em malária de humanos.

Tabela 2.

Mutações identificadas em

P. chabaudi

que conferem resistência a difereentes fármacos

Referências Bibliográficas

1. Borges S, Cravo P, CreaseyA, Fawcett R, Modrzynska K, Rodrigues L, Martinelli

A, Hunt P. Genomewide scan reveals amplification of mdr1 as a common denomina-

tor of resistance to mefloquine, lumefantrine, and artemisinin in Plasmodium cha-

baudi malaria parasites.Antimicrob Agents Chemother. 2011 Oct;55(10):4858-65

2. Carter R, Hunt P, Cheesman S. Linkage Group Selection-a fast approach to the

genetic analysis of malaria parasites. Int J Parasitol. 2007 Mar;37(3-4):285-93

3. Haldar K, Bhattacharjee S, Safeukui I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev

Microbiol. 2018 Mar;16(3):156-170

4. Hayton K, Ranford-Cartwright LC,Walliker D. Sulfadoxine-pyrimethamine re-

sistance in the rodent malaria parasite Plasmodium chabaudi. Antimicrob Agents

Chemother. 2002 Aug;46(8):2482-9.

5. Henriques G, Martinelli A, Rodrigues L, Modrzynska K, Fawcett R, Houston

DR, Borges ST, d’Alessandro U,Tinto H, Karema C, Hunt P, Cravo P.Artemisinin

resistance in rodent malaria-mutation in the AP2 adaptor μ-chain suggests involve-

ment of endocytosis and membrane protein trafficking. Malar J. 2013Apr 5;12:118

6. Hunt P, Martinelli A, Modrzynska K, Borges S, Creasey A, Rodrigues L, Beraldi

D, Loewe L, Fawcett R, Kumar S,Thomson M,Trivedi U, OttoTD, Pain A, Blaxter

M, Cravo P. Experimental evolution, genetic analysis and genome re-sequencing re-

veal the mutation conferring artemisinin resistance in an isogenic lineage of malaria

parasites. BMC Genomics. 2010 Sep 16;11:499

7. Kinga Modrzynska K, Creasey A, Loewe L, CezardT,Trindade Borges S, Marti-

nelli A, Rodrigues L, Cravo P, Blaxter M, Carter R, Hunt P. Quantitative genome

re-sequencing defines multiple mutations conferring chloroquine resistance in ro-

dent malaria. BMC Genomics. 2012 Mar 21;13:106

8. Martinelli A, Henriques G, Cravo P, Hunt P. Whole genome re-sequencing

identifies a mutation in an ABC transporter (mdr2) in a Plasmodium chabau-

di clone with altered susceptibility to antifolate drugs. Int J Parasitol. 2011

Feb;41(2):165-71

9. Martinelli et al. Rodent malaria parasites resistant to artesunate + mefloquine

evolve amplification of the mdr1 gene and mutation in a 26s proteasome subunit.

Submitted to JAC.

10. WHO World Malaria Report 2017.

http://www.who.int/malaria/publica-

tions/world-malaria-report-2017/report/en/